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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

游目骋怀，仰观宇宙之大******

　　作者：徐珊珊

　　近期，在众多粉丝的翘首盼望中，《三体》动画、《阿凡达：水之道》（以下简称《阿凡达2》）等科幻片陆续上映，引发热议。

　　现实生活中，人类不断探索地球之外的太空奥秘；影视世界里，有关外星球、外星生物、外星景观的影视作品数不胜数，充满了人类对浩瀚宇宙和地外生物的瑰丽想象。

　　《阿凡达2》海报

　　动画版《三体》剧照

　　外星球：蕴藏无限可能

　　奇幻绚丽的水下景观，千姿百态的海洋生物，震撼人心的海底冒险……《阿凡达2》日前登陆影院，带领观众重返潘多拉星球，探索神秘未知的海底世界。

　　水之道，连接万物。蔚蓝蕴藏着无限可能，欢迎来到潘多拉星球的全新海域。这个神秘的外星球拥有奇特的地质构造，一座座云雾缭绕的山峰悬于空中。在奇幻风光中，众多奇特的地外生物陆续登场。凭借影片多年来在全球的热度和欢迎度，《阿凡达》里的潘多拉星球，成为光影世界中知名度极高的外星球。13年后，《阿凡达2》继续续写潘多拉星球的传奇，故事背景从热带雨林转向神秘的深海世界。影片精彩的视觉效果获得众多赞誉，有网友评论：“拍得好像去外星取过经。”

　　去年12月，动画版《三体》上线，该片改编自著名科幻作家刘慈欣同名长篇科幻小说，是三体宇宙这个国内顶级科幻IP的首部影视化作品。这部动画片上映后口碑两极分化，目前豆瓣评分仅为5.0。但是，可以肯定的是，该片又引发了新一轮“三体热”。

　　除了众所周知的潘多拉星球、三体星系外，还有许多外星球给观众留下深刻印象，包括《星际迷航2：暗黑无界》中的尼比鲁星、《沙丘》中的厄拉科斯星、《大黄蜂》中的赛博坦星、《星际特工：千星之城》中的千星之城阿尔法、《星际迷航3：超越星辰》中的约克城等。

　　《星球大战》中的科洛桑星球，是片中银河共和国与此后的银河帝国的首都，星球形象很符合许多人对未来世界充满科技感的幻想。在阳光照射下，科洛桑星球犹如一个能反射出奇特银色光芒的金属球体，“科洛桑”这个名字，即有“闪耀之城”之意。整个星球表面被城市景观及四通八达的交通网所覆盖，摩天大楼高耸入云，悬浮车交叉往来绵延不绝。

　　“厄拉科斯——沙丘——沙漠星球。”在《沙丘》中，人们眼中的外星球就是行星厄拉科斯的模样。这里是人们梦寐以求、竞相抢夺的“香料”的产地，人们常常用另一个名字呼唤这个干旱的星球——沙丘。家破人亡、颠沛流离的少年保罗在这个宇宙间最危险的星球与命运不断抗争。

　　科幻片中的外星世界，充满了人类对外星球的绚丽想象，也映射出人类对未来命运的探索和忧思。随着科幻片制作水平的不断提升，人们对外星球的想象越来越天马行空，必须借助CG技术（利用计算机技术进行视觉设计和生产）来合成。不过，从许多科幻片中总能看到一些地球上的风景。例如，《阿凡达2》中，高耸入云的潘多拉星球丛林世界在设计时就参考了我国桂林、张家界的地貌。

　　神奇生物在哪里？

　　“仰观宇宙之大，俯察品类之盛，所以游目骋怀，足以极视听之娱，信可乐也”，我国著名书法家王羲之在《兰亭集序》中描绘宇宙景观的古文，去年出现在意大利女航天员萨曼萨·克里斯托福雷蒂的社交媒体上，她在发布一组太空摄影作品时配发了上述文字。

　　从古至今，仰望星空时，人们常常会产生这样一些疑问：地球之外的宇宙世界是什么模样？地球之外的其他星球上，是否有外星人等外星生物存在？

　　关于外星人的描述，在中外科幻小说、影视作品中层出不穷。在众多影视作品中，哪个外星人给你留下了最深刻的印象？是《阿凡达》中的纳美人，还是《E.T.外星人》中意外走失的小外星人；是《星球大战》中的尤达大师，还是《变形金刚》中的擎天柱？

　　科幻片中的外星人一般分为以下几种类型：一是入侵地球的怪兽型，通常出现在外星人入侵地球、与人类大战的故事中；二是拯救地球型。在《地球停转之日》（1951）中，外星人来到地球警醒人类关心自己和地球的命运；三是不得不流落到地球的“外星难民”；四是与地球人类友好相处的外星人，小外星人E.T.就是其中的典型代表。

　　科幻片中，除了外星人外，外星球上还有许多奇特的外星生物。《阿凡达2》里，潘多拉星球上的发光生物令人印象深刻；纳美人乘着掠波翼龙、伊鲁，穿越风暴徜徉在海中；图鲲迁徙的场景配上气势磅礴的音乐，给观众带来震撼的视听感受。这种体型庞大的海洋生物上天入海，让人不由联想起庄子在《逍遥游》中所说的“鲲之大，不知其几千里也”。

　　科幻片的终极提问

　　人们常说的“硬科幻”和“软科幻”，主要根据科学技术在科幻片中的“硬核”程度来划分。其中，“硬科幻”指严格遵守数学、物理等科学定律的科幻故事，具有科学的合理性与严密的逻辑性；“软科幻”则不太强调科学的严谨性，有时甚至只是运用一些科技元素对影片故事进行“点缀”。

　　刘慈欣在科幻小说《三体》中，从恢弘的角度展现了地球文明以外的“三体文明”，并由此引出地球文明在宇宙中的兴衰史。由众多科幻片搭建的奇幻世界中，人们反复探讨人类和地球的命运和未来、外星人与地球人能否共处、地球文明和宇宙文明的相互关系等，同时也展现了剧中角色的复杂和多面，关于权术与背叛、恐惧与仇恨、贪婪和欲望、智慧和勇气、希望与梦想的一幕幕不断上演。在科幻片的外壳下，影片内核不断变化，衍生出众多科幻片亚类型，包括科幻+警匪、科幻+爱情、科幻+悬疑、科幻+喜剧、科幻+战争等。科幻片的形式和内容虽然不断变化，但是经常反复探讨的只有一个终极提问：假如科幻片中的灾难性危机变成现实，人类应该如何应对？

　　刘慈欣曾提出“大灾难中，拯救人类的唯一力量就是科学技术”等观点。《流浪地球》中，太阳系已经不适合人类生存。面对绝境，人类开启“流浪地球”计划，试图带着地球一起逃离太阳系寻找新家园。在动画版《三体》中，“三体人”的母星即将毁灭，殖民地球是这个遥远文明仅存的希望。为了应对危机，地球上的人类成立了最高指挥系统。该片一开篇就是令人震惊的“古筝行动”。人类在巴拿马运河两侧立起由纳米丝构成的切割网，将“审判日”号邮轮进行切割。

　　科幻片以人类的科学理论为基础，凸显出强烈的科学精神和忧患意识。科幻对科学的预见性和反思性，启迪人们探索更多星辰大海的奥秘，这道光将持续照亮人类的征途，宇宙探索永无止境……（徐珊珊）

　　原标题：《三体》动画、《阿凡达2》上映，引发人们对科幻片的热议——游目骋怀，仰观宇宙之大

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）